Grâce à différents apports (achats, donations, legs et dépôts), la collection de dessins compte plus de 5000 feuilles.

Amorcée au début du 19^e siècle parallèlement à la collection de peintures, elle réunit principalement des dessins neuchâtelois contemporains de la création du musée (Maximilien de Meuron et Albert de Meuron, Léopold Robert, Aurèle Robert et Léo-Paul Robert, Auguste Bachelin, Léon Berthoud...), mais aussi suisses (les Lory, Alexandre Calame) et étrangers. Comme pour les peintures, les acquisitions ont été soutenues  par un mécénat très actif.

A côté des dessins aboutis, les legs de fonds d'atelier d'artistes neuchâtelois du 19^e siècle ont permis la constitution d'un important corpus d'études, de dessins préparatoires ou encore d'albums de  croquis  ou de carnets de voyage documentant pour la plupart les voyages en France, en Italie ou en Orient.

La politique d'acquisition initiée depuis 1950 qui ouvre la collection aussi bien aux artistes régionaux qu'étrangers, à la figuration qu'à l'abstraction tout comme aux formes d'expression actuelles, s'est intensifiée depuis la fin du 20^e siècle. A côté des oeuvres complétant des lots anciens, la collection de dessins continue ainsi de s'enrichir régulièrement d'oeuvres d'artistes régionaux contemporains mais aussi suisses et internationaux. 

Au cours du 20^e siècle et au début du 21^e siècle, différentes donations ont contribué à compléter la collection. Parmi elles, le prestigieux Legs Yvan et Hélène Amez-Droz, en 1979, a apporté un lot de dessins impressionnistes (Edgar Degas, Pierre Bonnard, Armand Guillaumin...).

Depuis 2000, la Donation Jeunet et ses ajouts annuels, avec près de 200 dessins à ce jour, a enrichi  la collection de divers aspects de l'art contemporain, notamment les deux tendances privilégiées par le donateur : la rigueur géométrique et l'expression libre aussi bien parmi les artistes suisses (Jen-Michel Jaquet, André Evrard, Lermite, Marie-Thérèse Vacossin...)  que parmi les étrangers (Mark Williams, Thomas Müller...).