Superbement édifié sur les bords du lac, le musée offre à ses visiteurs plus de vingt salles d’expositions, permanentes ou temporaires. Les salles du rez-de-chaussée est et les deux salles est du premier étage sont généralement dédiées à la présentation des riches collections des quatre départements du musée (arts appliqués, arts plastiques, histoire, numismatique), que ce soit dans des présentations thématiques communes (« La nature dans tous ses états »), soit encore par des expositions de collections plus particulières (Legs Amez-Droz, Collection Strubin, collections numismatiques).

Sept des neuf grandes salles à éclairage zénithal du premier étage sont consacrées aux expositions temporaires importantes des quatre départements, à tour de rôle, alors que les deux salles ouest du rez-de-chaussée abritent régulièrement des exposition temporaires plus modestes (« Le Musée en devenir »).

Sur l’esplanade, se déploie un jardin de sculptures depuis 1994.

Les Galeries de l’histoire sont consacrées à l’histoire de Neuchâtel et de sa région. Elles abritent le département historique du Musée d’art et d’histoire, des espaces d’exposition, des dépôts, une bibliothèque spécialisée en histoire locale - consultable sur place uniquement - et les Archives de la Ville, ces dernières étant toutefois rattachées à la Chancellerie.

Un des points forts de cette antenne du Musée d’art et d’histoire est constitué par les maquettes historiques de la ville de Neuchâtel qui retracent le développement urbain entre l’an 1000 et 2000. Les Galeries de l’histoire présentent en parallèle des expositions temporaires et des manifestations sur des sujets variés.